Биохимические подходы к анализу нарушений обмена гемоглобина

Материалы / Биохимические подходы к анализу нарушений обмена гемоглобина. Биохимия и патобиохимия печени / Биохимические подходы к анализу нарушений обмена гемоглобина

Страница 2

В основе структуры простетической группы лежит порфириновое кольцо - производное порфирина. Порфирин состоит из 4 замещенных пирролов, соединенных между собой метиновыми мостиками. Протопорфирин, присоединяя железо, превращается в гем. Протопорфирин образует комплексы с ионами таких металлов как железо, магний, цинк, никель, кобальт и медь. Хелатный комплекс протопорфирина с двухвалентным железом называется протогемом или просто гемом. Аналогичный комплекс с трехвалентным железом носит название гемина. В геме 4 лигандные группы порфирина образуют комплекс с железом. Валентность железа не меняется в гемоглобине и миоглобине при присоединении или потере кислорода, оно всегда остается двухвалентным. Однако при действии таких окислителей как феррицианид, гемоглобин и миоглобин могут окисляться с переходом железа в трехвалентное состояние, т.е. в геминовую форму. Продукты окисления гемоглобина и миоглобина , называемые соответственно метгемоглобином и метмиоглобином не способны обратимо функционировать в качестве переносчиков кислорода. Гемоглобин - единственный олигомерный белок, для которого при помощи рентгеноструктурного анализа удалось установить третичную и четвертичную структуру. Гемоглобин и оксигемоглобин различаются по своей четвертичной структуре. В результате присоединения кислорода расстояние между двумя β -цепями гемоглобина уменьшаеься, хотя при этом не происходит изменения третичной структуры бетта-цепей.

Что такое гем? Гем представляет собой комплекс железа и азотсодержащего порфиринового кольца. Гем является функциональной группой таких переносящих кислород белков, как гемоглобин эритроцитов и миоглобин мышц, а также таких окислительных ферментов, как оксигеназы и гидроксилазы печени или широко распространенные в тканях цитохромы митохондрий. Поддержание постоянства и регуляция нормальной скорости образования и распада гема имеют решающее значение не только в связи с жизненно важной ролью гемопротеидов в организме, но и потому, что метаболиты и побочные продукты, возникающие при нарушениях обмена гема, оказывают тяжелые токсические воздействия.

Такие кроветворные ткани, как костный мозг, селезенка играют важную роль в метаболизме гема, но печень, благодаря ее регуляторной функции в биосинтезе порфиринов, а также в выведении желчных пигментов как конечных продуктов обмена является ключевым органом, в котором осуществляется метаболизм гема.

Аллостерические эффекты присущи всем белкам. Механизм действия гемоглобина: ключевой момент - перемещение двухвалентного железа в плоскость группы гема при связывании кислорода. Это перемещение иона железа вызывает изменение положения гистидиновой группы, у которой ионы железа вызывают изменение положения гистидиновой группы, с которой ион железа гема связан координационной связью. Помимо кооперативности при связывании гемоглобин способен изменять свою структуру и при взаимодействии с другим соединением, присутствующим в эритроцитах глицерол-2-3-дифосфатом. Он понижает сродство гемоглобина к кислороду. Установлено, что он играет важную физиологическую роль, поскольку вызывает освобождение связанного кислорода.

В настоящее время известно более 30 типов Hb: нормальные A (гемоглобин взрослого), P (примитивный, в крови эмбриона человека),. F(фетальный, эмбриональный). Продолжительность жизни эритроцитов - 120-125 дней, после чего происходит их разрушение и освобождение гемоглобина (в селезенке и печени) Зрелые эритроциты человека лишены ядра и почти целиком заполнены гемоглобином.

Проблему биосинтеза гемоглобина можно свести к синтезу его простетической группы, в частности к синтезу гема. Гем синтезируется из гликокола и активной формы янтарной кислоты (сукцинил КоА). Синтез гемоглобина начинается в клетках костного мозга еще на стадии образования нормобласта. Гемоглобин сначала синтезируется вокруг ядра, а затем распространяется по всей цитоплазме клетки. На 1 стадии, протекающей в 2 этапа, сукцинил КоА и глицин взаимодействуют. 2 стадия – конденсация 2 молекул дельта-аминолевуленовой кислоты с образованием порфобилиногена. В следующей многоступенчатой стадии синтезируется протопорфирин из 4 порфобилиногенов, являющийся предшественником гема. В заключительной стадии протопорфирин присоединяет молекулу двухвалентного железа при участии гемсинтетазы и образуется гем. Последний (гем) и используется для биосинтеза всех гемсодержащих хромопротеидов. Источником железа для этой реакции является ферритин, который является резервным гемопротеидом, откладывающимся в клетках костного мозга, печени и селезенки. В синтезе гема участвуют некоторые кофакторы, витамин В 12, ионы меди и т.д. Первая и последняя реакции протекают в митохондриях, промежуточные этапы в цитозоле. Гем - конечный продукт, ингибитор, действующий по принципу обратной связи. Стероидные гормоны (эстрогены и глюкокортикоиды, а также некоторые лекарственные средства (сульфамиды, барбитураты) стимулируют биосинтез аминолевуленовой синтетазы в печени, тогда как высокие концентрации глюкозы, подобно гему, предотвращают индукцию фермента.